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產品速遞 | 復宏漢霖抗DR4單抗獲中國臺灣臨床試驗許可,Fc端創新設計增強腫瘤凋亡信號

2020-05-08
     2020年5月8日,復宏漢霖(香港聯交所代碼:2696)今日宣布,公司創新型單抗HLX56——抗DR4(Death Receptor 4,死亡受體4)人源化單克隆抗體注射液在中國臺灣地區獲臨床試驗許可,適應癥為實體瘤。


     HLX56作為創新型抗DR4單抗,可以特異性結合腫瘤細胞表面的DR4并誘導腫瘤細胞凋亡。DR4屬腫瘤壞死因子受體(TNFR, tumour necrosis factor receptor)超家族成員。研究表明,DR4在結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、子宮癌、肺癌和乳腺癌等多種實體瘤中均有較高表達[1]。腫瘤細胞表面的DR4與其配體TRAIL(TNF相關凋亡誘導配體)結合后發生三聚化,從而激活下游的細胞凋亡通路,誘導腫瘤細胞凋亡。雖然一些正常細胞也能表達DR4,但正常細胞能夠免受DR4相關細胞凋亡的影響,具體機制尚未清楚。因此可以通過激活DR4而誘導腫瘤細胞凋亡,同時使得正常細胞免受傷害。


     HLX56是Fc端優化的DR4激動劑抗體,其與DR4結合能夠促使DR4發生多聚化而激活,誘導腫瘤細胞凋亡。值得關注的是,HLX56 Fc端引入了雙突變,使其能夠與人體內單核細胞表面FcγRIIB結構域結合,從而得以借助FcγRIIB的交聯作用進一步增強DR4多聚化和激活,最終顯著地增強了對腫瘤細胞的凋亡作用。同時也由于這一獨特設計,使得HLX56的安全性得到進一步提升。


HLX56單抗作用機制

     臨床前研究結果表明,HLX56在體內、外實驗中均表現出顯著的腫瘤抑制活性及良好的安全性。在結腸癌細胞系中,低劑量的HLX56在加入人外周血單核細胞的條件下展現出了強效的腫瘤細胞抑制作用,提示其有望在臨床研究中克服既往DR4激動劑抗腫瘤效果微弱的問題。


HLX56對結腸癌細胞系COLO205的抑制效果[2]

     目前全球尚未有針對DR4這一靶點的藥物上市,憑借良好的臨床前表現,HLX56的臨床研究有望快速順利推進,為靶向DR4的創新生物藥研發帶來突破。HLX56也有潛力成為同類首款(first-in-class)針對DR4靶點的藥物。HLX56不僅有望用于DR4高表達的癌種中如結直腸癌、非小細胞肺癌和宮頸癌的治療,從而進一步豐富復宏漢霖對這些高發腫瘤的覆蓋。同時,因DR4激活誘導的細胞凋亡作用與其他常見抗實體瘤治療如化療、抗血管生成、腫瘤免疫治療等作用機制差別較大,可能存在較好的互補性,且對于正常細胞的毒副作用較弱,這些特點使其非常適于組成聯合療法。未來,HLX56有望與復宏漢霖多個類型抗腫瘤藥物開展聯合用藥的探索。在此基礎上,HLX56的研發將為復宏漢霖積累死亡受體誘導細胞凋亡相關通路的研究數據與經驗,借助已經建立起的完善的雙特異性抗體研發平臺,為相關雙特異性抗體的研發提供寶貴的基礎。

復宏漢霖將持續推進生物創新藥的研發,憑借已經建立起的完善的創新研發平臺,持續高效地為全球患者提供可負擔的、療效更好的治療方案。


參考文獻

1. Halpern W, Lincoln C, Sharifi A, et al. Variable distribution of TRAIL receptor 1 in primary human tumor and normal tissues. Eur J Cancer 2004; (Suppl 2; abstr 225).

2.  Wang L, Ding Y, Park H, et al. Abstract 3493: New, highly potent antibodies to death receptors having Fc mutations to increase antitumor activity. Cancer Research, 2016, 76; (Suppl 14):3493-3493.


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